NOTICIAS

Papel de la proteína ATG4D en la delipidación de ATG8 y la protección frente a neurodegeneración cerebelar

La imagen representa la acumulación de vesículas autofágicas/autofagosomas (puntos verdes) y de lisosomas (puntos rojos) en células de ratones de laboratorio deficientes en el gen ATG4D (Atg4d-/-) en comparación con células de ratones normales (WT). A la derecha se pueden ver ampliaciones de regiones celulares específicas.

Una reciente publicación en la revista Cell Death & Differentiation liderada por el grupo de Autofagia y metabolismo del ISPA y la Universidad de Oviedo ha supuesto un avance en la descripción del proceso de autofagia y el papel de las cuatro proteasas Atg4 (ATG4 A-D) descritas en mamíferos.

ATG4 es una de las proteínas estrictamente necesarias para el desarrollo de la autofagia. En organismos simples, como en levaduras, ATG4 lleva a cabo una función dual, la activación proteolítica de su sustrato Atg8, lo que permite su unión a las membranas de las vesículas autofágicas (autofagosomas), y la liberación de Atg8 de las membranas de los autofagosomas (delipidación) una vez que su función en el proceso ha concluido. En organismos complejos, como los mamíferos, existen cuatro proteasas ATG4 en lugar de una y las razones de esta amplificación génica eran hasta el momento desconocidas.

En este nuevo trabajo se muestra cómo las dos funciones de Atg4 en levaduras (activación de Atg8 y su delipidación) están mediadas por diferentes proteasas ATG4 en mamíferos, siendo ATG4D la principal responsable de la actividad delipidante sobre las proteínas ATG8 en mamíferos (conocidas también como LC3 y GABARAPs).

La ausencia de ATG4D lleva a las células de mamíferos a la acumulación de ATG8s unidas a membranas de los autofagosomas y al aumento del número y disminución del tamaño de los mismos.

En ratones de laboratorio, la ausencia de ATG4D desencadena neurodegeneración cerebelar y problemas de coordinación motora debido a las alteraciones en el tráfico y agrupamiento de receptores GABAA. El artículo muestra además que variantes humanas de ATG4D asociadas con neurodegeneración no consiguen restablecer completamente la deficiencia en ATG4D, lo que resalta el papel neuroprotector de esta proteína en mamíferos.

El trabajo es fruto de la colaboración del grupo de Autofagia y metabolismo con investigadores del Institut Gustave Roussy de Villejiuf (Francia) y del grupo de Genómica, cáncer y envejecimiento del ISPA.

El bloqueo total de la capacidad autofágica en mamíferos no es compatible con la vida, lo que imposibilita el trabajo con modelos animales deficientes en este proceso para la mejor comprensión de sus funciones fisiológicas. El grupo dirigido por Guillermo Mariño viene desarrollando y estudiando modelos murinos viables deficientes en genes de la familia de las proteasas ATG4, que presentan alteraciones en autofagia (disminución o alteración de características del proceso). Dichos modelos animales representan una oportunidad única para entender las funciones moleculares de las proteasas ATG4 en la autofagia y para esclarecer las funciones fisiológicas de dicho proceso en mamíferos, dos de las principales líneas de investigación del grupo de Autofagia y Metabolismo.

Más información: