Áreas de investigación

Biosíntesis de compuestos bioactivos por microorganismos

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Dr. José Antonio Salas Fernández ISPA grupos de investigación Biosíntesis de compuestos bioactivos
Dr. José Antonio Salas Fernández

Catedrático de Microbiología en la Universidad de Oviedo. Licenciado en Biología y Doctor en Ciencias (Biología) por la Universidad de Oviedo, realizó estancias postdoctorales en las Universidades de Cambridge y Leicester (Inglaterra).

A su regreso inició en colaboración con la Dra. Carmen Méndez Fernández una línea de investigación sobre el estudio de la biosíntesis de metabolitos secundarios (antibióticos, antitumorales, etc) en los microorganismos productores pertenecientes a los actinomicetos. Esta línea se encuadra dentro del grupo de investigación “Biosíntesis de compuestos bioactivos por microorganismos (BIOMIC)” de la Universidad de Oviedo. Desde entonces se han aislado y caracterizado distintas rutas de biosíntesis de antibióticos (tienamicina, oleandomicina, estreptolidigina), antitumorales (borrelidina, mitramicina, rebecamicina, estaurosporina, oviedomicina, estefimicina, tiocoralina) o neuroprotectores (colismicina). Mediante la aplicación de la biosíntesis combinatoria y la ingeniería metabólica se han generado más de 300 nuevos compuestos con pequeñas modificaciones diferenciales respecto a la molécula nativa inicial, algunos de los cuales han mostrado propiedades farmacológicas interesantes, han sido patentados y transferidas esas patentes a empresas biotecnológicas (Biotica , Entrechem).

Socio fundador de la empresa biotecnológica Entrechem S.L. que está tratando de desarrollar para su aplicación clínica dos compuestos antitumorales generados por el grupo de investigación. Ha dirigido un total de 38 Tesis Doctorales y es autor de un total de 220 publicaciones entre las que se incluyen 17 capítulos de libro o revisiones y 203 artículos originales, una gran mayoría de las cuales se encuentra en el primer cuartil de su área.

Es co-inventor de un total de 16 patentes, de las cuales 13 son patentes internacionales que han sido licenciadas y/o están en explotación por diversas empresas (Hoescht Marion Roussel, Biotica Technology Ltd., Asturpharma S. A., PharmaMar S. A., Entrechem S. L.).

Departamento de Biología Funcional

Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo

C/ Julián Claveria s/n. Oviedo

Teléfono: 985103652

Email: jasalas@uniovi.es

NombreCargoInstitución
José Antonio Salas FernándezCatedrático de UniversidadUniversidad de Oviedo
Mª Carmen Méndez FernándezCatedrático de UniversidadUniversidad de Oviedo
Carlos Olano AlvarezInvestigador contratado (IUOPA)Universidad de Oviedo
Mónica Gómez MalmiercaInvestigadora contratada (proyecto PN)Universidad de Oviedo
Ana Ceniceros MedranoInvestigadora contratada (Proyecto PN)Universidad de Oviedo
Fernando Santos BeneitInvestigador contratado (Marie Curie UE)Universidad de Oviedo
Alma Mª Botas MuñozInvestigadora contratada (proyecto ERA-NET)Universidad de Oviedo
Ignacio Montero OrdoñezInvestigador contratado (proyecto PN)Universidad de Oviedo
Adriana Becerril GarciaInvestigadora predoctoral (proyecto PN)Universidad de Oviedo
Laura Prado AlonsoInvestigadora predoctoral (proyecto PN)Universidad de Oviedo
Leire Peña NovalTécnico de laboratorio (IUOPA)Universidad de Oviedo

ISPA personal del grupo de investigación Biosíntesis de compuestos bioactivos

Historia del grupo

El grupo fue creado aproximadamente hace unos 30 años por los Dres. José Antonio Salas y Carmen Méndez. En sus inicios, su principal interés era estudiar los mecanismos de resistencia que les permitían sobrevivir a las bacterias (actinomicetos) productoras de antibióticos y de otros compuestos bioactivos durante el periodo de producción de dichos compuestos, y la clonación de genes de biosíntesis de compuestos bioactivos y la caracterización de sus rutas de biosíntesis. A lo largo de estos años se han caracterizado las rutas de biosíntesis de varios antibióticos (oleandomicina, tienamicina, estreptolidigina, caboxamicina, nataxazol y sipanmicina), las de distintos agentes antitumorales (mitramicina, cromomicina, borrelidina, rebecamicina, estaurosporina, oviedomicina, eloramicina, estefimicina, tiocoralina y el macrolido PM100117), la de un inmunoprotector (colismicina) y la de las argimicinas P. Con el conocimiento sobre esas y otras rutas de biosíntesis se abrió una nueva línea que consiste en la aplicación de la ingeniería genética para modificar los microorganismos productores con el fin de generar nuevos compuestos bioactivos (biosíntesis combinatoria) y mejorar sus niveles de producción por ingeniería metabólica. En este sentido el grupo ha desarrollado varias “herramientas” moleculares para modificar los perfiles de glicosilación de los compuestos, que han sido aplicadas a la generación de nuevos derivados de los antitumorales mitramicina y rebecamicina, entre otros. A lo largo de los años se han generado más de 200 nuevos compuestos, algunos de los cuales presentaron mayor actividad y/o menor toxicidad que los correspondientes compuestos naturales y que han sido patentados y licenciados a empresas. En la actualidad las prioridades del grupo son la búsqueda y caracterización de nuevos compuestos bioactivos producidos por actinomicetos, mediante la identificación de los agrupamientos génicos que los codifican por secuenciación de sus genomas (“genome mining”), la activación de dichas rutas de biosíntesis y la generación de nuevos derivados por biosíntesis combinatoria.

  • Secuenciación de genomas de actinomicetos e identificación de agrupaciones génicas para compuestos bioactivos.
    ISPA grupo de investigación Biosíntesis de compuestos bioactivos línea de investigación 1
    Estudio de las rutas de biosíntesis de compuestos bioactivos.
  • Activación de rutas “silenciosas” de biosíntesis de productos naturales e identificación de nuevos compuestos bioactivos.
    La activación de agrupamientos de biosíntesis silenciosos en actinomicetos conduce a la obtención de nuevos compuestos bioactivos.
  • Generación de nuevos derivados bioactivos mediante biosíntesis combinatoria.
    ISPA grupo de investigación Biosíntesis de compuestos bioactivos línea de investigación 3
    Generación de nuevos derivados de compuestos bioactivos.
  1. AUTORES: Vior, N.M., Olano, C., García, I., Méndez, C. and Salas, J.A. (2014)
    TÍTULO: Collismycin A biosynthesis in Streptomyces sp. CS40 is regulated by iron levels through two pathway-specific regulators.
    Microbiology 160: 467-478. FI: 2,557. Cuartil: Q2
  2. AUTORES: Olano, C., García, I., González, A., Rodriguez, M., Rozas, D., Rubio, J., Sánchez-Hidalgo, M., Braña, A.F., Méndez, C. and Salas, J.A. (2014)
    TÍTULO: Activation and identification of five clusters for secondary metabolites in Streptomyces albus J1074.
    Microb. Biotechnol. 7: 242-256. FI: 3,081. Cuartil: Q2
  3. AUTORES: Flórez,A.B., Álvarez, S., Zabala, D., Braña, A.F., Salas, J.A. and Méndez, C. (2015)
    TÍTULO: Transcriptional regulation of mithramycin biosynthesis in Streptomyces argillaceus: dual role as activator and repressor of the PadR-like regulator MtrY.
    Microbiology 161: 272-284. FI: 2,268. Cuartil: Q3
  4. AUTORES: Cano-Prieto, C., García-Salcedo, R., Sánchez-Hidalgo, M., Braña, A.F., Fiedler, H.P., Méndez, C., Salas, J.A. and Olano, C. (2015)
    TÍTULO: Crosstalk of nataxazole pathway with chorismate-derived ionophore biosynthesis pathways in Streptomyces sp. Tü 6176
    Chembiochem. Jun 17. doi: 10.1002/cbic.201500261. FI: 2,850. Cuartil: Q2
  5. AUTORES: Medema MH, Kottmann R, Yilmaz P, Cummings M, Biggins JB, Blin K, de Bruijn I, Chooi YH, Claesen J, Coates RC, Cruz-Morales P, Duddela S, Düsterhus S, Edwards DJ, Fewer DP, Garg N, Geiger C, Gomez-Escribano JP, Greule A, Hadjithomas M, Haines AS, Helfrich EJ, Hillwig ML, Ishida K, Jones AC, Jones CS, Jungmann K, Kegler C, Kim HU, Kötter P, Krug D, Masschelein J, Melnik AV, Mantovani SM, Monroe EA, Moore M, Moss N, Nützmann HW, Pan G, Pati A, Petras D, Reen FJ, Rosconi F, Rui Z, Tian Z, Tobias NJ, Tsunematsu Y, Wiemann P, Wyckoff E, Yan X, Yim G, Yu F, Xie Y, Aigle B, Apel AK, Balibar CJ, Balskus EP, Barona-Gómez F, Bechthold A, Bode HB, Borriss R, Brady SF, Brakhage AA, Caffrey P, Cheng YQ, Clardy J, Cox RJ, De Mot R, Donadio S, Donia MS, van der Donk WA, Dorrestein PC, Doyle S, Driessen AJ, Ehling-Schulz M, Entian KD, Fischbach MA, Gerwick L, Gerwick WH, Gross H, Gust B, Hertweck C, Höfte M, Jensen SE, Ju J, Katz L, Kaysser L, Klassen JL, Keller NP, Kormanec J, Kuipers OP, Kuzuyama T, Kyrpides NC, Kwon HJ, Lautru S, Lavigne R, Lee CY, Linquan B, Liu X, Liu W, Luzhetskyy A, Mahmud T, Mast Y, Méndez C, Metsä-Ketelä M, Micklefield J, Mitchell DA, Moore BS, Moreira LM, Müller R, Neilan BA, Nett M, Nielsen J, O’Gara F, Oikawa H, Osbourn A, Osburne MS, Ostash B, Payne SM, Pernodet JL, Petricek M, Piel J, Ploux O, Raaijmakers JM, Salas JA, Schmitt EK, Scott B, Seipke RF, Shen B, Sherman DH, Sivonen K, Smanski MJ, Sosio M, Stegmann E, Süssmuth RD, Tahlan K, Thomas CM, Tang Y, Truman AW, Viaud M, Walton JD, Walsh CT, Weber T, van Wezel GP, Wilkinson B, Willey JM, Wohlleben W, Wright GD, Ziemert N, Zhang C, Zotchev SB, Breitling R, Takano E, Glöckner FO. (2015)
    TÍTULO: Minimum information about a biosynthetic gene cluster.REVISTA: Chemical Communications 53, 9721-9724, 2017.
    Nat Chem Biol. 11: 625-631. FI: 12,709. Cuartil: Q1
  6. AUTORES: Méndez,C., González-Sabín, J., Morís, F., and Salas, J.A. (2015)
    TÍTULO: Expanding the chemical diversity of the antitumor mithramycin by combinatorial biosynthesis and biocatalysis: the quest for mithralogs with improved therapeutic window.
    Planta Medica 81: 1326-1338. FI: 1,99. Cuartil: Q2
  7. AUTORES: González-Sabín, J., Ríos Lombardía, N., Garcia, I., Miguel Vior, N., Braña, A. F., Mendez, C., Salas, J. A. and Moris, F. (2016)
    TÍTULO: Laccase-catalysed biotransformation of collismycin derivatives. A novel enzymatic approach for the cleavage of oximes.
    Green Chemistry 18: 989-994. FI: F8,506. Cuartil: Q1
  8. AUTORES: Zabala, D., Braña, A.F., Salas, J.A. and Méndez, C. (2016)
    TÍTULO: Increasing antibiotic production yields by favoring the biosynthesis of precursor metabolites glucose-1-phosphate and/or malonyl-CoA in Streptomyces producer strains.
    J Antibiot (Tokyo) 69: 179-182. FI: 2,173. Cuartil: Q3
  9. AUTORES: Salcedo, R.G., Olano, C., Gómez, C., Fernández, R., Braña, A.F., Méndez, C., de la Calle, F. and Salas, J.A. (2016)
    TÍTULO: Characterization and engineering of the biosynthesis gene cluster for antitumor macrolides PM100117 and PM100118 from a marine actinobacteria: generation of a novel improved derivative.
    Microb Cell Fact. Feb 22; 15:44. doi: 10.1186/s12934-016-0443-5. FI: 3,681. Cuartil: Q1
  10. AUTORES: González, A., Rodríguez, M., Braña, A.F., Méndez, C., Salas, J.A. and Olano, C. (2016)
    TÍTULO: New insights into paulomycin biosynthesis pathway in Streptomyces albus J1074 and generation of novel derivatives by combinatorial biosynthesis.
    Microb Cell Fact. 2016 Mar 21;15:56. doi: 10.1186/s12934-016-0452-4. FI: 3,681. Cuartil: Q1
  11. AUTORES: Salcedo, R.G., Olano, C., Fernández, R., Braña, A.F., Méndez, C., de la Calle, F. and Salas, J.A. (2016)
    TÍTULO: Elucidation of the glycosylation steps during biosynthesis of antitumor macrolides PM100117 and PM100118 and engineering for novel derivatives.
    Microb Cell Fact. 2016 Nov 9;15(1):187. FI: 3,681. Cuartil: Q1
  12. AUTORES: Ye, S., Molloy, B., Braña, A.F., Zabala, D., Olano, C., Cortés, J., Morís, F., Salas, J.A. and Méndez, C. (2017)
    TÍTULO: Identification by genome mining of a type I polyketide gene cluster from Streptomyces argillaceus involved in the biosynthesis of pyridine and piperidine alkaloids argimycins P. Front Microbiol. 2017 Feb 10;8:194. doi: 10.3389/fmicb.2017.00194. eCollection 2017. FI: 4,076. Cuartil: Q1.
  13. AUTORES: Losada, A.A., Cano-Prieto, C., García-Salcedo, R., Braña, A.F., Méndez, C., Salas, J.A. and Olano, C. (2017)
    TÍTULO: Caboxamycin biosynthesis pathway and identification of novel benzoxazoles produced by cross-talk in Streptomyces sp. NTK 937. Microb Biotechnol. 2017 Apr 18. doi: 10.1111/1751-7915.12716. FI: 3,513. Cuartil: Q2
  14. AUTORES: Li,L., Pan, G., Zhu, X., Fan, K., Gao, W., Ai, G., Ren, J., Shi, M., Olano, C., Salas, J.A. and Yang, K. (2017)
    TÍTULO: Engineered jadomycin analogues with altered sugar moieties revealing JadS as a substrate flexible O-glycosyltransferase.
    Appl. Microbiol. Biotechnol. 2017 Apr 20. doi: 10.1007/s00253-017-8256-y. FI: 3,420. Cuartil: Q2
  15. AUTORES: Hoz, J.F., Méndez, C., Salas, J.A. and Olano, C. (2017)
    TÍTULO: Novel bioactive paulomycin derivatives produced by Streptomyces albus J1074.
    Molecules. 2017 Oct 18;22(10). pii: E1758. doi: 10.3390/molecules22101758. FI: 2,861. Cuartil: Q2
  16. AUTORES: Losada, A.A., Méndez, C., Salas, J.A. and Olano, C. (2017)
    TÍTULO: Exploring the biocombinatorial potential of benzoxazoles: generation of novel caboxamycin derivatives.
    Microb Cell Fact. 2017 May 25;16(1):93. doi: 10.1186/s12934-017-0709-6. FI: 3,681. Cuartil: Q1
  17. AUTORES: Malmierca, M.G., González-Montes, L., Pérez-Victoriam I, Sialer, C., Braña, A.F., García Salcedo, R., Martín, J., Reyes, F., Méndez, C., Olano, C. and Salas, J.A. (2018)
    TÍTULO: Searching for glycosylated natural products in actinomycetes and identification of novel macrolactams and angucyclines.
    Front Microbiol. 2018 Jan 30;9:39. doi: 10.3389/fmicb.2018.00039. FI: 4,076. Cuartil: Q1
  18. AUTORES: Ye,S., Braña, A.F., González-Sabín, J., Morís, F., Olano, C., Salas, J.A. and Méndez. C. (2018)
    TÍTULO: New insights into the biosynthesis pathway of polyketide alkaloid argimycins P in Streptomyces argillaceus.
    Front Microbiol. 2018 Feb 16;9:252. doi: 10.3389/fmicb.2018.00252. FI: 4,076 . Cuartil: Q1
  19. AUTORES: Becerril A, Álvarez S, Braña AF, Rico S, Díaz M, Santamaría RI, Salas JA, Méndez C. (2018)
    TÍTULO: Uncovering production of specialized metabolites by Streptomyces argillaceus: Activation of cryptic biosynthesis gene clusters using nutritional and genetic approaches.
    PLoS One. May 24;13(5):e0198145. doi: 10.1371/journal.pone.0198145. FI: 2,806. Cuartil: Q1
Investigador PrincipalTítuloOrganismo FinanciadorDuraciónCuantía
José Antonio Salas FernándezPolicétidos marinos en oncología. Desarrollo de bioprocesos para suministro de compuestos antitumorales de origen marino mediante biotecnologíaMICINN INNPACTO IPT-2011-0752-90000001-10-2011 a 31-12-2014259.310 €
Mª Carmen Méndez FernándezActivación y caracterización de rutas de biosíntesis de compuestos bioactivos en StreptomycesMINECO-15-BIO2014-56752-R01-01-2015 a 30-06-2018217.800 €
Mª Carmen Méndez FernándezAplicación de estrategias basadas en secuenciación de genomas para la activación de la producción de nuevos compuestos bioactivos en actinomicetosMINECO (BIO2015-64161-R)01-01-2016 a 31-12-2018320.650 €
José Antonio Salas FernándezBiotecnología aplicada al desilenciamiento génico de policétidos y péptidos no ribosomales bioactivos en bacterias marines (DESPOL)MINECO-RETOS, MINECO-16-RTC-2016-4892-107-03-2016 a 31-12-2019276.880 €
Mª Carmen Méndez FernándezIdentificación y caracterización de agrupamientos de genes de biosíntesis de compuestos derivados de hidroxibenzoatos y aminobenzoatos en StreptomycesMINECO (BIO2017-82462-R)01-01-2018 a 31-12-2020217.800 €
DoctorandoDirectoresTítuloAño
Susana Alvarez GarcíaJosé Antonio Salas Fernández
Mª Carmen Méndez
Identificación y análisis de genes de regulación global de la producción del antitumoral mitramicina en Streptomyces argillaceus2014
Carolina Cano PrietoJosé Antonio Salas Fernández
Carlos Olano Álvarez
Minería genómica en Streptomyces sp. Tü6176 para la caracterización de la ruta de biosíntesis del antitumoral nataxazol2015
Suhui Ye HuangJosé Antonio Salas Fernández
Mª Carmen Méndez
Minería genómica de Streptomyces argillaceus: identificación y caracterización del agrupamiento de genes de biosíntesis de argimicinas2016
Aránzazu González BuenoJosé Antonio Salas Fernández
Mª Carmen Méndez
Identificación y análisis de la ruta de biosíntesis de paulomicinas y sus interacciones con otras agrupaciones génicas2016
Armando Alvarez LosadaJosé Antonio Salas Fernández
Carlos Olano Álvarez
Caracterización de la ruta de biosíntesis del benzoxazol caboxamicina producido por Streptomyces sp. NTK9372017
InventoresTítuloNº de solicitudPatente españolaFecha concesión
Suhui Ye Huang, Brian Molloy Galiana, Alfredo Fernández Braña, Jesús Cortés Bargalló, Francisco Morís Varas, José A. Salas Fernández, M. Carmen Méndez FernándezCompuestos alcaloides argimicinas producidas por Streptomyces argillaceus y sus usosP201500825 (18-11-2015)ES2602255 (B1)20-10-2017