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Descrito el perfil inmunológico de tumores pseudohipóxicos

Un artículo recientemente publicado en The Journal of Pathology por investigadoras del ISPA describe el perfil inmunológico de células tumores que activan la respuesta celular a hipoxia en ausencia de un déficit de oxígeno, lo que podría tener implicaciones en el tratamiento de paragangliomas y feocromocitomas. El trabajo, liderado por María Dolores Chiara (grupo Cáncer de Cabeza y cuello) y Nuria Valdés (Endocrinología, Nutrición, Diabetes y Obesidad), cuenta con la participación de las investigadoras del ISPA Lucía Celada, Tamara Cubiella y Aurora Astudillo, en colaboración con investigadores de otros centros hospitalarios españoles.

La inmunoterapia se ha convertido en una potente estrategia clínica para el tratamiento del cáncer. El número de compuestos dirigidos a inmunoterapia ha ido en aumento, con numerosos tratamientos antitumorales en desarrollo clínico y preclínico. A pesar de este éxito, un reto clave para una amplia aplicación de la inmunoterapia en cáncer sigue siendo el limitado número de tumores malignos que responden a estas terapias y la baja tasa de respuestas duraderas lo que indica la presencia de mecanismos de resistencia subyacentes. Esto subraya la importancia de comprender la biología tumoral básica para el éxito de la inmunoterapia en los diferentes tipos de cáncer.

La hipoxia tumoral, una característica omnipresente en muchos cánceres sólidos, y la consiguiente activación del factor inducible por hipoxia (HIF), son fenómenos que participan en la supresión de la respuesta inmunitaria antitumoral generada por los inhibidores de puntos de control inmunológico. Las mutaciones inactivantes de VHL, o de los genes que codifican los componentes del complejo mitocondrial succinato deshidrogenasa (SDH), inducen HIF en ausencia de hipoxia, un fenómeno conocido como pseudohipoxia. Los paragangliomas y feocromocitomas (PPGL) originados por mutaciones germinales en VHL o genes SDH son los prototipos de tumores con fenotipo pseudohipóxico. A diferencia de los cánceres hipóxicos, los PPGL son tumores altamente vascularizados por lo que la activación de HIF acontece en las células tumorales mutantes, pero no en las células del estroma normóxico. Esto ofrece la posibilidad de explorar si es el microambiente hipóxico o la activación de HIF en las células tumorales o ambos fenómenos lo que induce inmunosupresión tumoral.

El trabajo describe el perfil inmunológico de los PPGL pseudohipóxicos indicando que las células tumorales activan HIF2a e inducen una señalización extrínseca hacia las células inmunitarias que promueve el desarrollo de un entorno inmunosupresor en ausencia de hipoxia. Este estudio justifica el desarrollo de enfoques terapéuticos combinados con inhibidores de HIF e inmunoterapia en PPGL y otros tumores pseudohipóxicos.

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